گزرودرماپیگمنتوزوم ( XP ) یک اختلال اتوزومی مغلوب می باشد . علت XP نقص در ترمیم DNA می باشد از این رو افراد مبتلا حساسیت زیادی به پرتو ها خواهند داشت و DNA آسیب دیده در اثر پرتو های UV قابلیت ترمیم نخواهد داشت . به جز خطا هایی که در حین همانند سازی وجود دارند , خطا های دیگری در اثر عوامل جهش زا , می تواند رخ دهد و به این صورت باز ها و نوکلئوتید های اشتباه جایگزین می شوند. برای ترمیم این نوع جهش ها دو سیستم خارج سازی باز ها (BER ) و سیستم خارج سازی نوکلئوتیدی (NER ) یا nucleutide exision repair وجود دارد. در سیستم خارج سازی بازی تغییرات باز ها همچون دِآمینه شدن سیتوزین و تبدیل آن به یوراسیل , سپس عملکرد DNA گلیکوزیلاز و خارج سازی نوکلئوتید تغییر یافته چون یوراسیل , سپس شناسایی جایگاه فاقد باز پیریمیدین توسط AP اندونوکلئاز و از بین بردن back bone باقی مانده و در نهایت عملکرد DNA پلی مراز و لیگاز انجام می شود. سیستم ترمیم نوکلئوتیدی برای آسیب های بزرگتر به کار برده می شود. افراد مبتلا دارای جهش های ژن های مختلف ( هفت ژن جداگانه XP که به صورت گروه های مکمل XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF و XPG شناخته می شوند) , از بین تعداد بیش از 30 ژن کد کننده ی پروتئین دخیل در مسیر NER می باشند. با اختلال در پروتئین های موثر در این مسیر , دایمر های تیمینی و اَداکت (adduct) بزرگ شیمیایی از بین نمی روند. اشعه ی UV باعث آسیب به DNA و ایجاد دایمر های پیریمیدینی چون دایمر های تیمینی می شود. ایجاد دایمر های تیمینی باعث توقف همانند سازی و رونویسی می شود. در مسیر NER , پروتئین XPA محل آسیب DNA را شناسایی و به آن متصل می شوند و در پی آن خود به XPF-ERCC1 و RPA ( پروتئین متصل شونده به DNA تک رشته در یوکاریوت ها ) متصل می شود . سپس TF2H حاوی دو DNA هلیکاز به نام های XPB و XPD به کمپلکس مذکور متصل می شوند و DNA را در نقطه ی آسیب دیده باز می کنند. در نتیجه ی افزایش فعالیت اندونوکلئازی XPF ( اندونوکلئاز تک رشته از سر '5 به میزان 24 نوکلئوتید از بالادست ناحیه ی آسیب (دایمر تیمین) ) و XPG ( اندونوکلئاز تک رشته از سمت '3 به میزان سه نوکلئوتید بالادست ناحیه ی آسیب ) , یک الیگومر 29 نوکلئوتیدی ( حاوی تک رشته ی دارای دایمر تیمین) جدا می شود. سپس شکاف باقی مانده در این ناحیه توسط DNA پلی مراز های دلتا و اپسیلون , با الگو قرار دادن رشته ی جدا نشده ( فاقد دایمر تیمین) , پلیمریزه می شود و سپس لیگاز عمل ترمیم را کامل می کند.
تشخیص بیماری XP از طریق بررسی DNA و حساسیت فیبروبلاست های پوست بیوپسی شده به نور انجام می گیرد. از علائم بیماری آفتاب سوختگی سریع , آسیب مزمن چون پیری زودرس پوست ( نازک شدن , چروک خوردن و...) نئوپلاسم های خوش خیم و بد خیم ( میانگین سنی بروز در 8 سالگی ) , ملانوم متاستاتیک , کارسینوم سنگ فرشی ( در %45 بیماران ) که در نواحی از بدن که بیشتر در معرض UV قرار می گیرند ( صورت , گردن و زبان) ایجاد می شود , اختلالات چشمی ( در %90-60 بیماران) شامل التهاب پلک و قرنیه ملتحمه , نورگریزی , آتاکسی , کره آتتوز , اسپاسم عضلانی , کاهش یا نبود رفلکس , عقب ماندگی ذهنی , حساس به کارسینوژن های شیمیایی و نئوپلاسم های داخلی چون تومور های مغزی و سرطان خون در اثر در معرض زیاد قرار گرفتن با کارسینوژن های شیمیایی می باشد. تشخیص از طریق کشت سلولی امکان پذیر می باشد اما زمانی که سلول ها در معرض اشعه ی UV قرار بگیرند , علائم قابل تشخیص است. به این شکل سلول ها از نظر حساسیت به UV و قابلیت NER بررسی می شوند. به منظور پی بردن به گروه مکمل ( ژن های XP ..) جهش یافته و موثر در ایجاد علائم عدم ترمیم DNA فرد مبتلا , می توان از تست های مکمل سازی ( complementation test ) استفاده کرد. بدین جهت دو نوع سلول را با هم مورد فیوژن قرار می دهند و پس از ادغام یا فیوژن یک نوع سلول فرد مورد بررسی و یک سلول دارای جهش در یک گروه مکمل مشخص , هیبرید ایجاد می شود. در صورتی که هیبرید ایجاد شده , با در معرض UV قرار گرفتن ، قادر به ترمیم DNA بود به معنای عدم شباهت ژن جهش یافته ی فرد مورد بررسی با ژن مشخص جهش یافته ( گروه مکمل نامشابه) است پس در ادامه به آزمایش با دیگر گروه های مکمل می پردازیم . در صورتی که هیبرید حاصله قادر به ترمیم DNA نبود به معنای مشابهت ژن جهش یافته ی فرد مبتلا با ژن مورد بررسی می باشد.
بیماری های دیگری همچون سندرم کوکائین ( CS) و تریکوتیودیستروفی نیز در اثر اختلال در مسیر یا سیستم NER حاصل می شوند با اختلاف این که میزان نئوپلازی و ابتلا به سرطان پوست در این بیماری افزایش نمی یابد. CS ناشی از جهش های موثر بر مسیر فرعی ترمیم جفت شده با رونویسی در NER می باشد . ژن های موثر در CS گروه مکمل CSA ( ژن ERCC8) و CSB ( ژن ERCC6) و همچنین گروه های مکمل با XP چونXPD ( ژن ERCC2) و XPB ( ژن ERCC3) و XPG ( ژن ERCC5 ) می باشد.
