سندرم بکویت ویدمن

این بیماری مکانیسم های بیماری زایی متعددی دارد و فنوتیپ های متفاوتی را بر اساس دلیل ایجاد بیماری نشان می دهند اما به طور عمده بر اساس رشد زیاد و بیش از حد نرمال شناخته می شوند. پدیده ای به نام نقش گذاری ژنومی یا genomic imprinting در برخی از ژن ها وجود دارد. این پدیده بسته به توارث ژن از مادر یا پدر متفاوت می باشد. البته ژن های محدودی شناسایی شده اند که دارای خاصیت نقش پذیری اند . در برخی از  این ژن ها توالی های کروموزومی پدری نقش گذارند و در برخی از ژن ها الل مادری موثر است.برای مثال در موقعیت 7p و بخشی از 15q الل مادری نقش گذار است و در بخشی از 15q الل پدری نقش گذار می باشد و این ژن ها در طی تکامل حفظ شده اند. تنظیم بیان ژن بر عهده ی بخش نقش گذار (الل پدری یا مادری در موقعیت مشخص) می باشد.این تنظیم اصولا بر اساس متیلاسیون صورت می گیرد.در مواردی که دیزومی تک والدی رخ دهد , امکان ایجاد فنوتیپ متفاوت نسبت به حالت عادی به وجود می آید.دیزومی به معنای دریافت هر دو کروموزوم همولوگ از یک والد ( پدر یا مادر به تنهایی) می باشد. ژن IGF2 و ژن KCNQOT1  واقع در موقعیت 11p15.5 تنها از الل پدری بیان می شوند و در صورت وجود دیزومی مادری , در آن ها عدم بیان مشاهده می شود.ژن IGF2 فاکتور رشد مشابه انسولین را کد می کند. عدم بیان IGF2 می تواند باعث عقب افتادگی ذهنی شود و یا اگر دیزومی پدری رخ داده باشد یا مضاعف شدن بخشی از کروموزوم پدری یا مشکل در نقش گذاری مادری (فعال شدن آن) پیش آید , علائمی چون رشد بیش از حد , فتق نافی , جثه ی بزرگ و قند خون پایین مشاهده می شود. اما ژن H19 و CDKN1C و P57  توسط الل مادری بیان می شوند.H19 باعث سرکوب رشد تومور می شود و در صورت وجود دیزومی پدری مشاهده ی تومور می تواند از علائم بیماری باشد.CDKN1C هم که کد کننده ی تنظیم کننده های چرخه ی سلولی است و P57 نیز که یک تومور سوپرسور برای مهار چرخه ی سلولی است هم می توانند مشابه آن عمل کنند.اگر دیزومی قطعه ای پس از لقاح رخ دهد افراد به صورت موزائیک خواهند بود.ریز حذف ها ی دخیل در نقش گذاری , جا به جایی کروموزومی , وارونگی و مضاعف شدن از عوامل موثر در نقش گذاری و در نتیجه علائم بیماری می باشند. H19 و KCNQOT1 رو نویسی می شوند و RNA تولید می کنند اما RNA تولید شده ترجمه نمی شود.این RNA ها می توانند باعث مهار بیان کپی های غیر نقش گذار شوند. RNA رونویسی شده از H19 بیان کپی مادری IGF2 و RNA رونویسی شده از KCNQOT1 بیان کپی پدری  CDKN1C را مهار می کنند. هیپو متیله شدن KCNQOT1  و به همراه آن کاهش  CDKN1C در حدود 60 % از موارد بک ویت ویدمن مشاهده می شود. هایپر متیله شدن H19 ( غیر فعال شدن آن) باعث افزایش بیان IGF2 می شود که این مورد نیز در 2-7% از  موارد مشاهده می شود.تکنیک هایی چون IVF باعث افزایش خطر ابتلا به اختلالات مرتبط با genomic imprinting   می شوند.

PCR

PCR  یا واکنش زنجیره ای پلی مراز روشی است که توسط کری مولس در سال 1983 کشف شد.این روش به منظور detect کردن حتی مقادیر کم DNA (به دلیل حساسیت بالا) استفاده می شود.از این روش برای یک ناحیه ی انتخابی از مولکول DNA (بخش مشخص مورد نظر ) تکثیر انجام می گیرد.این ناحیه ی انتخابی می تواند بسیار کوچک باشد چرا که PCR روش بسیار حساسی است و با وجود تنها یک بیومولکول می تواند آغاز شود.این روش علاوه بر سرعت دقت بالایی نیز دارد.از محصول PCR به منظور تشخیص بیماری های ژنتیکی , انگشت نگاری ژنتیکی در پزشکی قانونی , کار های تحقیقاتی , تشخیص سریع عفونت های باکتریایی و ویروسی به جای کشت های طولانی مدت و انجام تکنیک های دیگر چون کلون کردن استفاده می شود.مواد مورد استفاده برای انجام این روش همچون مواد مورد نیاز در فرآیند همانند سازی به صورت dNTP یا dATP, dTTP,dCTP,dGTP  ,  همچنین template DNA  , یون منیزیم DNA پلی مراز , پرایمر الیگو نوکلئوتیدی سنتزی و یک بافر مناسب  می باشد این مواد با هم مخلوط می شوند و درون ترموسایکلر قرار داده می شوند.PCR سه مرحله ی کلی دارد. template DNA به عنوان الگوی همانند سازی به کار برده می شود که طی مرحله ی اول PCR در اثر حرارت حدود 94-95 درجه به مدت تقریبا 1 دقیقه (به جای هلیکاز در invivo)  به صورت تک رشته در می آید.به عبارت دیگر این مرحله مرحله ی دناتوره شدن نیز نام گرفته است.در این میان شاخصی به نام TM یا دمای ذوب نیز وجود دارد که نشان از ذوب شدن 50 درصد از پیوند ها و اتصال پرایمر می باشد که شاخص پایداری نیز محسوب می شود .مسلم است که هر چه قدر میزان G: C بیشتر باشد این دما بالاتر خواهد بود.پس از دناتوره شدن در مرحله ی دوم , مخلوط واکنش را سرد می کنند و دمای آن را به میزان 54 درجه می رسانند. در این مرحله که anealing (اتصال) نام دارد و حدود 45 ثانیه به طول می انجامد امکان اتصال پرایمر ها به template تک رشته ای دناتوره شده فراهم می شود. درون سلول های زنده پرایمر توسط پرایماز سنتز می شود. اما در انجام مراحل PCR نیاز به پرایمر های الیگونوکلئوتیدی سنتزی مناسبی داریم.در طراحی پرایمر باید توجه کرد که مکمل بودن چند نوکلئوتید انتهای سر '3 OH پرایمر با template بسیار مهم است چرا که جایگاه اتصال DNA پلی مراز می باشد.اما در این بین امکان مکمل نبودن چند باز وجود دارد.طراحی پرایمر باید به صورت دقیق انجام شود تا از هر خطا های PCR کاسته شود.مثلا توالی ها آن قدر بزرگ باشد تا امکان مشابهت توالی ابتدایی مورد نظر با بخش های دیگر حذف شود تا اطمینان از شروع پلیمریزه شدن از جایگاه مورد نظر حاصل شود چرا که پرایمر ها در جست جوی توالی های مکمل خود ممکن است به جایگاه های مشابه وصل شوند( mispriming). اگر طراحی پرایمر دقیق نباشد امکان ایجاد پرایمر-دایمر به وجود می آید (پرایمر +مکملش) که از روی آن ها به دلیل کوچک بودن , فرآیند تکثیر اتفاق می افتد و در کار خلل ایجاد می کند.اگر میزان غلظت پرایمر ها زیاد باشد احتمال اتصال پرایمر : template را قبل از اتصال مجدد دو رشته ی دناتوره فراهم می کند چرا که در مخلوط واکنش به صورت invitro پروتئین های SSBP متداول در invivo وجود ندارد تا پس از باز شدن مانع اتصال مجدد دو رشته شود. بعد از اتصال پرایمر به الگو در مرحله ی سوم extension یا elongation یا طویل سازی انجام می شود. به این طریق DNA پلیمراز که همواره پلیمریزاسیون را در جهت '3→'5 انجام می دهد و از آن جا که بر خلاف RNA پلی مراز توانایی سنتز de novo را ندارد و برای فعالیت خود نیازمند پرایمر (توالی های الیگونوکلئوتیدی که با بخشی از DNA مورد همانند سازی مکمل است به طوری که گستردگی لازم را برای اتصال به جایگاه دقیق خود داشته باشد) می باشد , به سر '3 OH پرایمر متصل شود. پس از این اتصال بر اساس خاصیت پیش روندگی یا processivity این آنزیم حدود 1000 نوکلئوتید را در 60 ثانیه پلیمریزه می کند. برای هر DNA دو رشته ای دو پرایمر مورد نیاز است.هر پرایمر از سر '5 خود به سر '3  از template DNA یکی از دو رشته ی جدا شده در مرحله ی دناتوره شدن متصل می شود.سپس DNA پلی مراز از سر '3 پرایمر شروع به افزودن dNTP متناسب با توالی template ( به صورت مکمل G:C و A:T ) می کند.در حقیقت انتهای '3 هر یک از دو پرایمر در دو رشته ی مکمل از هم جدا شده به سمت یکدیگر قرار دارند. از آن جا که سه مرحله ی مختلف PCR در دماهای مختلفی صورت می پذیرد DNA پلی مراز مورد استفاده در این واکنش باید مقاومت حرارتی داشته باشد تا دست خوش تغییر نشود و نیاز به جایگزین نداشته باشد. به این منظور آنزیم taq پلی مراز , آنزیمی استخراج شده از گونه ی باکتریایی ترموس آکواتیکوس ( termus aquaticus) که در چشمه های آب گرم رشد می کند و طی تغییرات و نوسانات دمایی دناتوره نمی شود , به کار برده می شود.مرحله ی طویل سازی در دمای 72 درجه که اپتیمم دمای فعالیت taq پلی مراز نیز می باشد انجام می شود. اما بافر ذکر شده می تواند شامل باز teris – HCL (فراهم کردن PH مناسب برای انجام واکنش) , KCl (کمک به اتصال پرایمر به template ) و MgCl 2 ( در دقت بازده واکنش اثر دارد .یون منیزیم به عنوان کوفاکتور در جایگاه فعال taq پلی مراز قرار می گیرد و به واسطه ی پوشاندن بار منفی فسفات های بتا و گاما از dNTP وارد شونده و همچنین تسهیل حمله ی نوکلئوفیلی سر '3 OH پرایمر به فسفات آلفا از dNTP فعالیت خود را انجام می دهد) می باشد. مواد ذکر شده را اتوکلاو می نمایند سپس دترجنت های غیر یونی چون NP را به آن اضافه می کنند. میزان رنج نرمال افزودن منیزیم 1- 5 میلی مولار می باشد. این غلظت بسته به میزان dNTP ها تغییر می کند. افزایش این میزان نرمال باعث کاهش عملکرد صحیح taq پلی مراز و تکثیر محصول غیر اختصاصی و پایین تر بودن از این میزان باعث کاهش بازده می شود. dNTP ها نیز به منظور حفظ دقت , باید میزان استانداردی حدود 50 -200 میکرو مولار داشته باشند (در غلظت بالا دقت کاهش می یابد).سیکل سه مرحله ای 30-40 بار تکرار می شود به این ترتیب میزان DNA به صورت نمایی تغییر می کند(aⁿ  (که در آن a برابر با 2 است)). به این طریق پس از 30 بار تکرار چرخه میزان DNA به بیش از یک میلیارد می رسد.در مرحله ی پایانی به دلیل محدودیت موادی چون dNTP و پرایمر سرعت پلیمریزاسیون کاهش می یابد پس به طور کلی بعد از 30-40 بار انجام چرخه ی سه مرحله ای PCR , واکنش باید متوقف شود.

ادامه نوشته

آلزایمر

آلزایمر از اختلالات چند عاملی به همراه دخالت عوامل محیطی و از شایع ترین اختلالات دوران بزرگسالی می باشد.الگوی وراثتی آن ها همانند اختلالات تک ژنی نمی باشد و از قوانین مندلی پیروی نمی کند. اختلالات چند عاملی مسئول بخش بزرگی از بیماری ها می باشد و با افزایش احتمال بروز در خویشاوندان فرد مبتلا همراه اند .همچنین احتمال بروز در دوقلو های همسان نیز وجود دارد. البته 10% از موارد خانوادگی این بیماری دارای الگوی توارثی اتوزومی غالب است.آلزایمر نوعی بیماری نورودجنریتیو (استحاله ی عصبی کشنده ) و از مهمترین عوامل زوال عقل در بزرگسالی می باشد.این افراد با از دست رفتن پیش رونده ی حافظه ی کوتاه مدت , تمرکز , زبان , درک بینایی , سفتی عضلات , بی اختیاری , تشنج , انزوا از اجتماع مواجه اند.در این بیماری پروتئین های غیر طبیعی در خارج و داخل نورون ها تجمع می یابند. آمیلوئید ها پروتئین هایی اند که متراکم شده اند و به fold هایی در آمده اند که به آن ها اجازه می دهد تا کپی های زیادی از پروتئین مشابه خود را به هم بچسباند و رشته هایی را به وجود آورد . آمیلوئید ها عامل بسیاری از بیماری ها می باشند چرا که عملکرد نرمال فیزیولوژیکی خود را از دست داده اند و به صورت تجمعاتی به شکل پلاک ها یا فیبر هایی در داخل و خارج سلول در می آیند. البته برخی آمیلوئید ها همچون پریون ها به صورت عفونی و فاسد کننده ی دیگر پروتئین ها (به عنوان الگوی فساد عمل می کنند) اند و برخی نیز می توانند عملکرد نرمال بیولوژیکی داشته باشند (همچون فیمبریه در باکتری ها). به طور کلی عامل اصلی ایجاد بیماری آلزایمر تجمع پلاک های آمیلوئیدی (در خارج از سلول های عصبی) و کلاف های نوروفیبریلاری (در داخل نورون ها) می باشد.به این طریق که آمیلوئید بتا (AB) که شامل پپتیدی 36-43 اسید آمینه است در بیماری آلزایمر در سلول های مغز فرد بیمار به دلیل این که از اجزای اصلی پلاک های آمیلوئیدی اند یافت می شود. و همچنین ایجاد کلاف های نوروفیبریلاری به دلیل هیپر فسفریله شدن پروتئین تائو و در نتیجه کاهش فعالیت آن است. پروتئین های تائو به طور طبیعی کمک به تجمع و پایداری میکروتوبول ها می کنند و کاهش عملکرد آن ها به دلیل جهش (جهش در عامل کد کننده ی آن باعث زوال عقلی پیشانی گیجگاهی می شود) نمی باشد. هایپر فسفریله شدن پروتئین های تائو و ایجاد کلافه های نوروفیبریلاری و همچنین تجمع پلاک های بتا آمیلوئیدی مرگ نورون ها را در پی دارد. برای این بیماری لوکوس های متعددی شناسایی شده که 4 لوکوس اصلی به این شرح می باشد: 1)ژن APP  که کد کننده ی پروتئین پیش ساز آمیلوئید است. ژن APP در موقعیت 21q21.3 قرار دارد . این پروتئین یک پروتئین غشایی منفرد با یک بار عبور از غشا می باشد که به روش های اندوپروتئیک به واسطه ی آلفا سکرتاز , بتا سکرتاز و گاما سکرتاز (پروتئاز های سطح سلول) که خود توسط لوکوس های ژنی متعددی کد می شوند , شکسته شده و پپتید های محافظ عصب تولید می کنند.آلفا سکرتاز حدود 90 %  از APP را می شکند و مانع تولید AB می شود و بقیه ی APP به وسیله ی بتا سکرتاز و گاما سکرتاز شکسته می شود. از آن جا که ژن APP بر روی کروموزوم 21 و در بازوی بلند آن قرار دارد افراد مبتلا به سندرم داون بسیار مستعد ابتلا به آلزایمر می باشند .آلزایمر در این بیماران به طور معمول چند دهه زود تر از دیگر افراد (تا 40 سالگی ) می تواند رخ دهد. 2) ژن PSEN 1 یا ژن پرسنیلین 1 که این ژن در موقعیت 14q24.3 واقع شده است و کد کننده ی جز کاتالیتیکی گاما سکرتاز را تشکیل می دهد .این آنزیم بر اساس مطالب گفته شده در مورد قبل , در شکستن پروتئین پیش ساز آمیلوئید شرکت دارد. طی این شکست پپتید های بتا آمیلوئید 40 و پپتید های نوروتوکسیک آمیلوئید بتا 42 تشکیل می شود چرا که تمایل تشکیل رشته در آمیلوئید بتا 42 بیشتر است. اما در حالت معمول در سلول حاصل عملکرد این زیر واحد تولید مقادیر زیادتری آمیلوئید بتا 40 و مقادیر کمتری آمیلوئید بتا 42 است اما جهش در این ژن که خطرناک ترین آنها جایگزینی آمینواسید هایی چون گلایسین , ایزولوسین و فنیل آلانین در ناحیه 717 به جای والین می باشد , می تواند باعث افزایش تولید آمیلوئید بتا 42 شود.

ادامه نوشته

کمبود گلوکز 6 فسفات دهیدروژناز (G6PD)

کمبود G6PD (گلوکز 6 فسفات دهیدروژناز) از رایج ترین اختلالات آنزیمی است و بیش تر از 400 میلیون نفر مبتلا دارد. در کمبود G6PD اختلال در عملکرد آنتی اکسیدان ها ( همانند گلوتاتیون ) باعث پیدایش علائم ثانویه می شود. این بیماری از اختلالات وابسته به X می باشد که در موقعیت تلومری Xq28 (بین ژن هموفیلی A و کور رنگی) قرار دارد و یک توالی 18.5 کیلو جفت بازی (13 اگزون و 12 اینترون) می باشد. اکثر مبتلایان , مردان همی زیگوت (دارای تنها یک X و بدون همولوگ) اند و در موارد بسیار کم خانم های هموزیگوت می باشند. همچنین به مانند دیگر بیماری های وابسته به X در صورت غیر فعال شدن نامتقارن کروموزوم های X به نفع الل موتانت , افراد مونث هتروزیگوت نیز دارای علائم بالینی این بیماری می شوند.دهیدروژناز ها با استفاده از ترکیباتی غیر از اکسیژن (+NADP) اعمال خود را انجام داده و هیدروژن حاصل از اکسیده کردن سوبسترا را به آن انتقال می دهند. گلوکز 6 فسفات دهیدروژناز اولین آنزیم در فاز اکسیداتیو از  مسیر پنتوز فسفات است. این آنزیم گلوکز 6 فسفات را به 6 فسفوگلوکونولاکتون تبدیل می کند و طی این مسیر NADPH تولید می شود. گلوتاتیون به واسطه ی گلوتاتیون ردوکتاز احیا می شود که این عمل نیازمند NADPH تولید شده از عملکرد G6PD است. سپس گلوتاتیون احیا شده به وسیله ی گلوتاتیون پراکسیداز , اکسید می شود که در طی این مسیر ترکیبات اکسنده  از بین می روند و به ترکیبات دیگری تبدیل می شوند.مثلا آب اکسیژنه به آب تبدیل می شود چرا که آب اکسیژنه +Fe2 معمول در ساختار هموگلوبین را اکسید کرده و به  +Fe3 در آن تبدیل می کند. به این طریق مت هموگلوبین حاصل می شود و لایز غشای RBC اتفاق می افتد . وجود G6PD می تواند با حذف آب اکسیژنه اثرات مخرب آن را حذف کند اما جهش در ژن کد کننده ی G6PD می تواند در این روند اختلال ایجاد کند . علائم بسته به نوع و شدت جهش متفاوت است (مثلا نوع B باعث کاهش گلوکز 6 فسفات 5-10 روز پس از تولید RBC می شود ولی کاهش این مقدار 50-60 روز پس از تولید  RBC در نوع A مشاهده می شود).جهش های این ژن فعالیت کاتالیتیکی و یا پایداری آنزیم را تحت تاثیر قرار می دهد.

ادامه نوشته

هموفیلی

در خون انسان حداقل 13 عامل انعقادی شناسایی شده است.هموفیلی A  ناشی از کمبود یا  اختلال فاکتور 8 (فاکتور آنتی هموفیلی (AHF) و یا گلوبولین آنتی هموفیلی(AHG) و یا فاکتور آنتی هموفیلی A) و هموفیلی B ناشی از  اختلال در فاکتور 9 می باشد. هموفیلی A شدیدترین اختلال وراثتی انعقادی در مردان می باشد.شیوع آن 1 از هر 5000-10000 نفر است که بیش تر افراد مذکر مبتلا به هموفیلی مشاهده می شوند اما به ندرت در خانم ها به دلیل غیر فعال شدن نامتقارن کروموزوم های X و ایجاد بار بادی (همچون دیگر بیماری های وابسته به X) نیز دیده می شود.افراد هتروزیگوت مونث نیز مستعد خونریزی اند . الگوی وراثتی آن وابسته به X مغلوب بوده و لوکوس ژنی آن در انتهای بازوی بلند کروموزوم X در موقعیت Xq28 در کنار لوکوس ژنی کوررنگی و G6PD قرار دارد.این ژن یک توالی 186 کیلوجفت بازی است که حدود 0.1% از کروموزوم X را شامل می شود و دارای 26 اگزون و 25 اینترون (بیشترین طول ژن)  می باشد.از این رو mRNA کد شده , طول کمی به اندازه ی 9 کیلو باز دارد.بیش از 50% از mRNA رونویسی شده حاصل از اگزون های 14 و 26 می باشند. فاکتور 8 یک گلیکوپروتئین پلاسمایی است که دارای یک زنجیره ی پلی پپتیدی می باشد. از آن جا که این ژن در سلول های کبدی بیان می شود یکی از راه های درمان افراد دارای نقص این ژن می تواند پیوند کبد باشد.فاکتور 8 برخلاف فاکتور های 9 , 7,10 و پروترومبین که به ویتامین K ( کوفاکتوری لازم  برای آنزیم کربوکسیلاز کبدی به منظور اضافه کردن گروه کربوکسیل به رزیدو گلوتامیک اسید زنجیره پلی پپتیدی خود و به بلوغ رساندن این فاکتور ها) نیاز ندارد.اما کمبود ویتامین K می تواند منجر به هموفیلی B به دلیل عدم تولید فاکتور 9 شود.فاکتور 8 در خون به پروتئین حاملی متصل است که نقص در تولید آن باعث ایجاد بیماری فون ویلبرند VWF می شود.به منظور ایمن بودن از اثر آنزیم ها بر روی پروتئین فاکتور 8 , این پروتئین به صورت تک رشته باقی نمی ماند(به جز یک بخش کوتاه). زنجیره ی پلی پپتیدی فاکتور 8 دارای 6 بخش کلی A1 A2 B A3 C1 C2 می باشد که با هم پیوند غیر کووالان برقرار می کنند. به منظور فعال شدن مجدد پیوند های مذکور این فاکتور توسط ترومبین شکسته می شود.به دلیل کارکرد ضروری گستره ی A2 و خاصیت فعال کنندگی گستره ی B این دو بخش در رویکرد های ژن درمانی مورد توجه خاص باید قرار بگیرند.بخش میانی B و A3 در اتصال به فاکتور 9 نقش دارد. در حقیقت فاکتور 8 از اجزای مورد نیاز در مسیر داخلی انعقاد خون می باشد. فاکتور 8 با فعال کردن فاکتور 9 و همکاری با هم فاکتور 10 را فعال می کنند.فاکتور 10 با همکاری چند فاکتور دیگر از جمله فاکتور 5 و پلاکت ها یا فسفولیپید های بافتی مجموعه ای به نام فعال کننده ی پروترومبین را تشکیل می دهند.این فعال کننده باعث تبدیل پروترومبین به ترومبین و در نتیجه به راه افتادن سیستم انعقادی (اثر ترومبین بر فیبرینوژن و تولید فیبر های فیبرینی و در نتیجه ایجاد لخته ی خون) می شود. 

 

مسیر انعقادی خون

ادامه نوشته

دیستروفی عضلانی دوشن(DMD)

دیستروفی عضلانی دوشن نوعی اختلال بسیار شدید پیش رونده میوپاتی می باشد.شیوع DMD یک از 3500 پسر می باشد.الگوی وراثتی آن وابسته به X مغلوب می باشد . ژن DMD یکی از بزرگ ترین ژن های شناخته شده در بین تمام گونه های جانوری می باشد.ژن DMD در موقعیت ایکس  واقع بوده و یک توالی 2300 کیلو جفت بازی می باشد و به میزان 1.5% از کروموزوم X را شامل می شود و به همین دلیل میزان وقوع جهش ها در آن زیاد می باشد.این ژن دارای 29 اگزون و 7 پروموتر است که در مراحل مختلف نموی و در بافت های مختلف با وقوع اسپلایسینگ های متعدد از این ژن ایزوفرم های متعددی از پروتئین دیستروفین بیان و ترجمه می شود.بزرگترین ترانسکریپت پروتئین دیستروفین , 427 کیلودالتون بوده که از روی توالی 14 کیلو بازی mRNA حاصل شده در مغز , عضلات قلبی و  اسکلتی به میزان فراوانی کد می شود.دیستروفین یک structral protein است که به طور معمول حداقل یک ایزوفرم از آن در اکثر بافت ها بیان می شود و با پلی پپتید های غشای سلولی تشکیل کمپلکسی می دهد که باعث اتصال اکتین اسکلت سلولی را به ماتریکس خارج سلولی وصل می کند.این کار به حفظ انسجام غشای عضلات (سارکولم) می انجامد .دیستروفین شامل دمین های N ترمینال متصل شونده به اکتین , دمین میله ای و دمین حاوی مقادیر زیادی سیستئین (افزایش پروتئین-پروتئین interaction) و دمین C ترمینال که به گلیکوپروتئین ترانس ممبران متصل است.عوارض ناشی از اختلال عضلات قلبی به صورت نارسایی مزمن قلب کاردیومیوپاتی و اتساع بطن چپ می شود .این اختلال به ندرت در عضلات صاف رخ داده و باعث اتساع معده و ایلئوس و فلج مثانه می شود.پسر های مبتلا در ابتدای زندگی خود تا 2 سالگی طبیعی به نظر می رسند و می توانند به صورت هیپوتونی و نارسایی رشد علائمی بروز دهند اما به مرور ضعف عضلانی در ان ها دیده می شود. این ضعف عضلانی می تواند منجر به محدودیت حرکتی شده و نبود این پروتئین در مغز باعث مشکلات مغزی و کاهش هوش این افراد می شود.پس از مدتی نکروز رشته ها رخ می دهد.همچنین ضعف عضلات تنفسی موجب نارسایی تنفسی آن ها و در موارد شدید تر باعث مرگشان می شود. فقدان کامل این دیستروفین می تواند باعث یجاد هیپوتونی کادب ساق پا شود چرا که بافت همبند و چربی بین میوسیت ها افزایش یافته و جایگزینی چربی به جای عضله رخ می دهد.علائم بالینی به مرور تشدید یافته معمولا تا سن 20 سالگی کشنده است. بنابر این افراد مبتلا به DMD شانس انتقال ژن را به نسل بعد از دست می دهند و در نتیجه پیدایش این بیماری در نسل های بعد به احتمال 1/3 ناشی از جهش جدید و 2/3 از مادران هتروزیگوت که خود تا حدی افزایش سطح کراتین کیناز دارند اما علائم بالینی را ندارند می باشد.در موارد نادری خانم های مبتلا به DMD نیز مشاهده می شود.در صورتی که در خانم های هتروزیگوت فرآیند غیر فعال شدن و تولید باربادی در درصد بالایی از کروموزوم های دارای الل سالم رخ دهد خانم ها می توانند علائم بالینی چون ضعف عضلانی را بروز دهند و در درصد بسیار کمی ناتوانی شدید عضلانی و کاردیومیوپاتی کشنده اتفاق می افتد.جا به جایی بین کروموزوم X – اتوزوم (نقطه ی شکنندگی مربوط به جابه جایی عملکرد یک ژن واقع در کروموزوم X را مختل می کند) و خانم های دارای تنها یک کروموزوم X (مبتلایان سندرم ترنر) در صورت داشتن الل معیوب نیز از دیگر مواردی است که در آن مبتلایان خانم مشاهده می شود.علاوه بر DMD بیماری BMD (دیستروفی عضلانی بکر) نیز با جهش در این لوکوس به وجود می آید. جهش های آن باعث بروز علائم مشابه و خفیف تر می شود. 

ادامه نوشته